Новая информация из раздела безопасности использования лекарственного средства
EMA рекомендует определять активность фермента ДПД до начала терапии фторурацилом, капецитабином, тегафуром
26 августа 2020

Европейское медицинское агентство (EMA) провело обзор и анализ данных лекарственных средств, содержащих фторурацил (инъекционные формы и формы для местного применения), пероральных лекарственных средств, содержащих капецитабин и тегафур. Пересмотр был инициирован по запросу Французского регуляторного агентства в марте 2019 года в связи с повышенным риском развития тяжелых жизнеугрожающих нежелательных реакций у пациентов со снижением или полным отсутствием активности фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).
С целью снижения риска развития токсических реакций, EMA рекомендует определять активность фермента ДПД до начала терапии онкологических заболеваний лекарственными средствами, содержащими фторурацил (внутривенные инъекции или внутривенные инфузии (капельно)), а также лекарственными средствами, содержащими капецитабин, тегафур.
ДПД является основным ферментом в метаболическом катаболизме 5-фторурацила, капецитабина и тегафура. Около 85% 5-фторурацила выводится посредством метаболической биотрансформации с участием ДПД. Были идентифицированы многочисленные генетические мутации в локусе ДПД гена (DPYD), имеющие значительные функциональные последствия для ферментативной активности. Поэтому активность ДПД является прогностическим биомаркером потенциальной токсичности при использовании в терапии фторурацила, капецитабина и тефагура.
Пациентам, у которых полностью отсутствует активность фермента ДПД, не рекомендуется назначать фторурацил-содержащие лекарственные средства. Для пациентов с частичной активностью ДПД можно рассмотреть применение более низкой дозы в начале терапии.
Данные рекомендации не относятся к лекарственным средствам, содержащим фторурацил для местного применения, которые показаны для лечения актинического (старческого) кератоза и бородавок, ввиду низкой всасываемости через кожные покровы.
У значительной части населения имеется дефицит фермента ДПД (до 9% представителей белой европеоидной расы имеют низкий уровень активности фермента ДПД и до 0,5% - полностью отсутствует активность ДПД), который необходим для метаболизма фторурацила, а также капецитабина и тегафура, которые являются пролекарственной формой 5-фторурацила. В результате лечения данными лекарственными средствами, фторурацил может накапливаться в крови, вызывая развитие серьезных, угрожающих жизни нежелательных реакций, таких как нейтропения, нейротоксичность, тяжелая диарея и стоматит.
Существует несколько методов определения активности фермента ДПД, например, путем определения урацила в плазме крови или определение мутаций в определенном локусе ДПД гена. 

Информация для пациентов

Лечение фторурацилом, капецитабином или тегафуром 
•	До начала лечения онкологического заболевания фторурацилом (путем внутривенной инъекции или внутривенной инфузии капельно), капецитабином или тегафуром, врач определит у вас активность фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).
•	Если у вас будет выявлено полное отсутствие активности ДПД, лечение данными препаратами не будет назначено, в связи с тем, что повышается риск развития тяжелых, угрожающих жизни нежелательных реакций.
•	Если у вас будет определена частичная активность ДПД, врач может начать лечение с более низких доз, увеличивая их, если не возникнут серьезные нежелательные реакции.
•	Если вы знаете, что у вас частичная активность ДПД или у членов вашей семьи частичный или полный дефицит ДПД, до начала терапии необходимо проинформировать об этом врача.
•	Если вы используете фторурацил местно с нанесением на кожу для лечения старческого кератоза и бородавок, вам не требуется тест на активность ДПД, так как всасываемость фторурацила через кожу очень низкая.
•	Если у вас есть вопросы по лечению, по тестированию активности ДПД, их необходимо обсудить с врачом.

Информация для специалистов здравоохранения

Фторурацил, капецитабин, тегафур 
•	Пациенты с частичным или полным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) относятся к группе риска по развитию тяжелых токсических реакций на фоне применения производных фторпиримидина (фторурацил, капецитабин, тегафур). По этой причине до начала терапии рекомендуется проведение фенотипирования и / или генотипирования. 
•	Пациентам с установленным полным дефицитом ДПД противопоказано применение лекарственных препаратов фторурацила, капецитабина, или тегафура. 
•	При выявленном частичном дефиците ДПД, следует рассмотреть снижение начальной дозы.
•	Терапевтический лекарственный мониторинг фторурацила может улучшить клинический исход у пациентов, получающих длительную инфузионную терапию 5-фторурацила.

Литература:
EMA recommendations on DPD testing prior to treatment with fluorouracil, capecitabine, tegafur and flucytosine 30 April 2020 EMA/229267/2020 https://www.ema.europa.eu/